一个基因让阿尔茨海默发病率增高12倍

这是一场特别的聚会,会场的每个人都有一个共同点:在他们的 DNA 中有一个正在倒计时的定时炸弹。 聚在这里的工程师、医生、金融从业者以及农民,他们都通过基因测试了解到自己 

这是一场特别的聚会,会场的每个人都有一个共同点:在他们的 DNA 中有一个正在倒计时的定时炸弹。

聚在这里的工程师、医生、金融从业者以及农民,他们都通过基因测试了解到自己携带着一个或两个拷贝的 APOE4 。APOE4 是 APOE 的一个等位基因,可以极大地增加携带者罹患阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)的风险。目前,阿尔茨海默病还没有很好的治疗方法,同样没有有效的预防手段。因此,这些 APOE4 基因携带者求助于互联网,并形成了他们自己用于应对阿尔茨海默病并且保持大脑健康的策略:高脂饮食、定期禁食、健康油脂、补剂、定期查血以监测一种特殊形态胆固醇的含量,以及运动、运动、再运动,甚至包括了在会议室的地板上赤着脚侧翻跟头。

这些办法中的一部分有或多或少的科学研究支持,而其他的大多只是纯属猜测。即便如此,所有的策略对于这一群 APOE4 携带者来讲都值得一试,毕竟他们见过太多亲属家人们与阿尔茨海默病的痛苦挣扎,因而几近绝望地想要避免自己跌入遗忘的深渊。

低成本基因测序的到来解开了我们 DNA 的许多秘密,让我们知道自己的祖先是否是穴居人,产生乳糖不耐受的趋势,可能甚至包括在运动中腱损伤的风险。但是获得这些知识是有代价的:科学通常可以告诉我们可能会得哪些疾病,但却无法告诉我们如何去预防。

只要在谷歌上搜索“预防阿尔茨海默病”,我们就能得到不计其数关于“有前途的治疗方法”的词条,但是几乎没有人能给出确切的答案。某些网站可能建议多吃蓝莓,然而其他的网站可能强推椰子油,而另外的网站却在鼓吹鱼油的强大功效。在一片嘈杂声中,这些 APOE4 风险基因携带者因互助聚到一起,实际上把自己变成了一个个微型的科学实验,或者,如他们所说,“样本容量为 1 的研究” (n=1 studies)。

 “这一切开始变得让人疲惫,尤其是我们常常自问,‘我究竟在做什么?’”APOE4 基因携带者特蕾莎(为了保护隐私而不愿透露全名)如是说。“这个 APOE4 小组的好处之一就是,我们讨论关于携带这个基因的一切问题(包括心理负担),并且尝试着去让一些都变得更加清楚,有合理解释。”

得知自己携带 APOE4 基因是一件非常可怕的事情。10 个成年人中就有大约 1 个人会在 65 岁后患上阿尔茨海默;到了 85 岁,这个风险会增加50%。如果携带了一个拷贝的 APOE4,患迟发型阿尔茨海默病的概率就会增加 3 倍;携带两个拷贝,几率则会增加 12 倍。

对贝蒂·格力森·拉西(Betty Gleason Lacy)和雪莱·阿尔法多(ShelleyAlvarado)姐妹俩来说,这不仅仅是数字那么简单。

她们阿尔茨海默病的家族发病史非常多:母亲,祖母以及曾祖母都罹患阿尔茨海默;她们的父亲也有痴呆症的症状,尽管这很可能会追溯到不同的源头。

姐妹二人都携带了一个 APOE4 基因的拷贝。她们的哥哥有两个拷贝。这对姐妹亲眼见证了这种疾病如何渐渐在一个人的大脑中生根发芽;她们的父母,曾经勇往直前、聪明能干而且坚强独立,如今仅剩幼儿的行为和意识能力。

制药业无法为阿尔茨海默患者提供切实的希望:一种又一种药在临床实验中遭遇滑铁卢。因此拉西自己开始做研究,作为一名公民科学家(citizen scientist)交错穿行于整个国家,参加此类会议,致力于从其他 APOE4 基因携带者身上获得更多的新见解。

 “我有非常强大的动力去解密阿尔茨海默病,”拉西说,“我们可以不必生活在那个渺无希望的错误观念中,一遍遍告诉我们阿尔茨海默是无治之症。”

问题在于,正如业界和科研圈都知道的那样,那不是一个错误的观念。阿尔茨海默病确实无药可医。

许多 APOE4 携带者坚信改变饮食习惯可以给预防阿尔茨海默病带来希望,但要科学地验证这个假设的科学性非常困难,马萨诸塞州总医院基因和衰老研究组负责人鲁道夫·坦兹(Dr. Rudolph Tanzi)如是说。他正在和一个公司合作研发一种维持大脑健康的补剂,但如果申请资金支持是为了研究降低碳水化合物日常摄入等低成本干预的治疗手段,则难上加难。

 “这些测试都非常昂贵,”坦兹说,“如果白色的小药片不能让投资者有利可图,谁会来投资这种研究呢?”

阿尔法多和贝蒂·格力森·拉西在她们的父亲身旁。这对姐妹都携带有可升高迟发型阿尔茨海默病发病率的 APOE4 基因突变。图片来源:STAT

假说众多,靠谱的证据无几

一个简单的科学知识:APOE 基因指导身体产生名为载脂蛋白E(Apolipoprotein E)的蛋白质。这种蛋白最终能帮助机体调控胆固醇在血液中的浓度。目前,APOE 基因已发现有三种主要的突变体:e2,e3 和e4。它们之间只有很小的差异。

但是这些“非常、非常微小”的差异“却能对蛋白后期被处理的方式有相当深远的影响,”加州大学旧金山分校的阿尔茨海默病研究者罗伯特·马利(Robert Mahley)说。马利是 17 年前发现 APOE 蛋白的第一人。

APOE4 如何增加阿尔茨海默病风险的机制仍然一个巨大的谜团。但可以肯定的是,它和在患病大脑中聚集的蛋白沉积淀粉样斑块(amyloid plaques)联系紧密。这些毒性蛋白可以导致神经细胞坏死,并进一步恶化各种症状。

阿尔茨海默病有非常多的共风险因子,例如糖尿病、抽烟以及高血压。因此马利建议他的患者控制胆固醇的摄入,维持正常血压,并且积极地治疗糖尿病以降低他们罹患阿尔茨海默病的风险。但是除了这些预防措施以外,科学界无法给 APOE4 携带者更多有针对性的建议。

在阿尔茨海默病风险人群的圈子里盛行一种低碳水高脂的“生酮饮食法”(ketogenicdiet)。和流行的阿特金斯减肥法类似,这种饮食形式的目的在于重新训练身体使用脂肪而非葡萄糖作为主要的供能物质。

生酮饮食法最早在 20 世纪 20 年代在预防癫痫病人发作的实验中被证实有效,提示这种饮食方式可能存在潜在的广泛神经保护作用。虽然没有证据证明生酮饮食法可以提高 APOE4 携带者的大脑认知功能,人们依然寄希望于这种改变能帮助他们防止阿尔茨海默病的产生。

另外一部分人则采用了定期合理禁食的方法。他们从尼日利亚悖论中(Nigerianparadox)中寻求安慰:尽管 APOE4 等位基因突变在年长的尼日利亚人中的占比非常高,阿尔茨海默病的发病风险却没有增加。与之对比的是,非裔美国人中存在 APOE4 突变等位基因的概率和尼日利亚的群体差不多,但却有高的多的患病率。

这两个人种之间最大的区别在于尼日利亚人心血管病的病例远远低于非裔美国人,同时脂肪和胆固醇含量也相对较低。因此,尼日利亚人阶段性的低卡路里摄入的饮食模式可能降低了他们出现阿尔茨海默病症状的风险。(除此之外还有更加宽泛的证据显示禁食可以延年益寿,不过大多数的科学研究是在实验动物上进行的。)

阶段性禁食显然有其拥趸。其中一位是 62 岁的科罗拉多居民乔治(为保护隐私受访者不愿透露全名)。

他亲眼目睹了他的母亲在阿尔茨海默病的痛苦中日渐衰弱,又在 2009 年得知了自己携带 APOE4 基因。他的妻子也是携带者。

他们会定期拜访并咨询心胸外科医生史蒂芬·甘德里(Steven Gundry),他是多本饮食法书籍的作者同时还销售一系列饮食补剂。[ 他还支持了女星格温妮丝·帕特洛 (GwynethPaltrow) 的不怎么科学的健康网站 Goop ]。在甘德里众多有争议性的建议中,其中一条是,避免食用含有植物凝血素(lectin)的食物,例如番茄、辣椒、豆类、扁豆以及通心粉。

乔治说这种饮食方法让他产生了共鸣:“我想要回归到我们祖先的生活方式。”

每过两周,他会禁食 4~5 天,并且非常严格地记录他的食物摄入量,保证他的禁食计划顺利并且持续进行。(他就是那个在会议室里做侧空翻的人。不管在哪里他都必须完成自己的有氧训练计划。)乔治还周期性地测量一系列血液生物指标,包括小而密低密度脂蛋白(sdLDL),这种胆固醇就是甘德里认为的 APOE4 基因变异携带者体内主要的“捣蛋鬼”。如果乔治对实验室测试报告上的数据不甚满意,他就会立刻调整他的饮食计划试图将 sdLDL 的指标调到合理区间内。

乔治承认:“我可能比大多数人都狂热吧。”

主流的科学家指出,这样的理论虽然非常吸引人,但是依然距离被科学数据证实非常遥远。例如,甘德里说他有一些传闻轶事类的证据支持他的理论,但并没未发表的严谨临床试验来支持他通过饮食来预防阿尔茨海默病的观点。

尽管满口保证能维持大脑健康的书籍和益脑游戏数不胜数,背后的科学证据却寥寥无几。

“我必须说,这些数据根本经不起考验,”马利说,“要证明这种有关生活习惯的假说真的非常困难。生活习惯是一门有软科学,营养也是,因为不同的人对饮食的机体反应几乎天差地别。”

为每个脑细胞战斗到底

除了有 DNA 上有一些相似,两姐妹拉西和阿法拉多几乎没有更多的共同点了。拉西是一个左倾的精神病学家,信一点佛教。阿法拉多是一个手术护士,非常保守而且是虔诚的基督教徒。她们从来不怎么亲近,直到最近她们发现自己的 DNA 中都携带 APOE4。

看着他们的父母日渐衰弱下去,她们非常清楚携带 APOE4 究竟意味着什么。

她们的父亲是二战老兵、一位内科医生,而母亲则帮助筹建了一所位于加州长滩的自闭症儿童学校。那个学校,阿法拉多开玩笑说,是她们母亲第四个孩子,在遗嘱里能享受和其他生物学子女一样的待遇。但是她们父母对于自己成就的记忆早已模糊不清。这对姐妹只能眼看着父母的病情日益加重,束手无策。

拉西曾经尝试改变她母亲的饮食结构,和她自己一样食用高脂肪低碳水,多吃绿叶蔬菜、鱼类、坚果和植物油等。但事实证明要在她母亲所在的老年人集体生活社区实现这种饮食非常困难。因此她们决定下一次母亲生病的时候,她们会让感染带走她的生命,而不再努力治疗让母亲继续痛苦地活着了。这或许也正是他们的母亲所希望的。

同时,她们在 APOE4 互助会上和新朋友分享预防疾病的方法。这个互助会和在圣地亚哥召开的“低碳水USA”(Low Carb USA)饮食大会同时进行。

 “我们就像煤矿里的金丝雀。”阿法拉多说。(编者注:也许他们尝试预防性饮食的经历可以像金丝雀一样被用作煤矿事故的早期预警。)

这个互助会是朱丽叶·格里高利(Julia Gregory)的主意。朱丽叶是一位前婚姻咨询师,五年前发现了自己携带两个拷贝的 APOE4 基因。当时她马上就要到 50 岁了,寄了一份唾液样本给基因测序服务公司 23andMe。她的测试结果给了她当头一棒,但是为她提供的健康意见非常有限:医生除了建议她多做一些填字游戏和广场舞之外,几乎给不出任何预防阿尔茨海默病发病的策略。

因此,格里高利与那些 23andMe 论坛上和她一样的 APOE4 携带者站在了一起,并且同他们一起进行头脑风暴,试图找出一些能够帮助自己预防阿尔茨海默病的手段。

参与者互相之间分享生活习惯小知识以及来自科学研究的观点。最终,格里高利将这个团体变成了一个正式注册的非营利性组织,APOE4 Info。格里高利现在全职运营这个机构,管理网站的线上论坛,并且向那些最近得知他们 APOE4 情况的人提供消息。

格里高利同样拿她的饮食进行实验,但是是通过一种相对缓和的方式。“我完全不像我们的某些成员一样几乎狂热和严格地对待我们的饮食,”她说,“一想到生活中要失去黄瓜和西红柿,我就要几乎崩溃了。”

今年的见面会吸引了许多来自世界各地的 APOE4 携带者。他们都听了将糖尿病和阿尔茨海默病相关联的讲座,讨论了他们各自进行的实验,对各种术语简直可以像一个经过训练的神经科学家一样如数家珍。

 “我觉得自从我加入了这个团队以来,我的生活方式越来越健康了。”83 岁的携带者戴安娜·罗斯这么说。她降低了自己的碳水化合物摄入、增加了蔬菜和蛋白质在日常饮食中的占比,她的医生告诉她,她的身体状况正在呈现出非常喜人的改变。

见面会的成员还会讨论由携带 APOE4 带来其他更广泛的影响,包括遭受基因歧视的可能性。手术护士阿法拉多担心万一她在工作中一不小心说漏了嘴,她的同事们会做出什么样的反应:她的同事会把她一时遗忘看做无关痛痒的小事,还是有着更深暗示的标志呢?

至于拉西,她正将她的精神病诊所服务扩展到一个更加老龄化的群体中,特别对患者的生活方式和饮食习惯向她自己在尝试的方向进行咨询。这条道路非常漫长,但她相信这些生活习惯的改变会有帮助。

“我非常有动力,”她说,“为了拯救每一个脑细胞而努力。”

^_^历史话今天………………

          来到了6 月9 日。 1969 年的今天,贺龙元帅去世; 1994 年的今天,美国少年迈克尔 · 费伊在新加坡受到了鞭刑。

          1994 年,一位叫迈克尔 · 费伊的美国少年在新加坡接受了鞭刑。在当时这算得上是一条国际大新闻,连克林顿总统当时都出面说话。美国是一个言论自由的国家,有人说这种鞭刑是不是有点儿野蛮,也有好多美国人写信给新加坡大使馆说坚决要对这个美国少年实行鞭刑,这个少年在美国都被惯坏了。

          费伊在新加坡到底犯了些什么罪呢?他就是在人家汽车上涂鸦,然后涉嫌盗窃,这事如果在美国根本就不可能被判刑,正常情况下估计也就是判一周末 Sheriff’s Work (治安工作),到治安办公室去领一个类似社区义务劳动的差事。美国有些制度很严,但是对涂鸦这类事管得很松,尤其是对年轻人,总会给人改正的机会。可这事发生在新加坡,费伊因此被判了好几个月的监禁以及六大鞭的鞭刑。新加坡鞭刑是用一个大棍子,上面拴一个大鞭子去打屁股,这可不是拿个拖鞋打打屁股那么简单,一鞭子下去人起码得躺三个月。我看过视频,一鞭子下去人就会皮开肉绽,那个伤痕是永远也消退不了的。新加坡法律规定,执行鞭刑的时候要有医生在现场,打的时候要把人彻底绑起来,要不然人受不了会来回打滚。一鞭子打下去之后,先让医生过来看,医生看完以后说,还能再打一鞭子,那就再来一鞭。如果医生说,不行,今天只能打这一鞭子,那人就得在医院里躺三个月出来再打第二下。费伊被判的是六鞭(后来减为四鞭),一般人一次最多能承受两鞭子,很多人基本上一鞭子就皮开肉绽了,躺三个月以后再接着打,我的天,这哥们儿这辈子再也不敢在汽车上涂鸦了。新加坡这个国家特别硬气,即使克林顿亲自出面讲情,也绝不低头。

          美国人怎么了,美国人我就得网开一面?实际上新加坡特别需要美国投资,特别“亲美”,他们的军队都要到美国训练,后来空军也到美国训练,但就这样他们也一样打。新加坡是一个面积狭小、多民族的国家,四周的邻国都是穆斯林国家,包括马来西亚、印度尼西亚,新加坡是夹在它们中间唯一的不信伊斯兰教的国家。新加坡建国时就选择了一条不同于西方也不同于东方的道路,它选择了一党执政一个领袖的制度。刚刚建国的时候,新加坡可谓内忧外患,资源匮乏,国民大多数是移民,没有当地的土著民族,移民当中又分华人、马来人、印度人,其中华人占百分之七十五,印度人占了百分之九,国民文化素质很低。当时新加坡也是没有更好的办法去解决这些问题,民族分裂,东西文化有差异,国民整体素质差,一旦要举行选举,就会立刻造成种族之间、宗教之间的各种矛盾。就像印度刚独立的时候,穆斯林和印度教教徒就打得一塌糊涂,为选举仇杀,所以当时不能用这种一人一票的方式,因为这种方式会变成多数人暴政。中国当年最有文化的年轻人都去西洋,有革命思想的去东洋,下南洋的都是最贫苦的闽粤底层人民。所以去新加坡的华人几乎全是文盲,包括后来在东南亚成为橡胶巨鳄的那些人也大都是文盲。当时东南亚橡胶产业作为全世界最大的橡胶产业,居然保持着一个全世界匪夷所思的传统,就是不签合同,因为很多人都不认识字。橡胶其实相当于期货,种的时候,我就跟你说好价钱,大家就这样一言九鼎。当时的新加坡没有资源,没有高素质移民,也没有军队,周边都是具有不同宗教信仰的国家,在这种情况下,新加坡铤而走险,采用一个党一个领袖的制度。新加坡政府非常强势,在当今世界少数跨入 3.0 文明的国家里,只有新加坡一个国家没有采取民主制度。当然现在新加坡开始有了反对党,反对党最近两年也开始有了席位,但是在漫长的建国以及奋斗的过程中,新加坡一直都是一个领袖一个党带领全国人民,在这种情况下,必须实行严刑峻法。如果对国家安全有妨碍,它可以不经过任何司法程序,直接逮捕你,而且是无限期地关押。新加坡刚建国时的华人分为两种,一种是以陈嘉庚为代表的传统华人,认为自己的祖国是中国,对中国有特别深厚的感情。另外一种是以李光耀为代表的海峡华人,就是看《海峡时报》的华人,《海峡时报》是英文报纸,这些人都不太会说中文。李光耀先生的中文是后来学的,他是非常有毅力的人,觉得自己领导的新加坡有那么多华人,于是学了闽南话,再后来中国崛起,又学了北京口音的普通话。新加坡刚建国时,以李光耀为首的海峡华人,把企图闹革命的左派华人大都抓了起来,关押了很多年,以铁腕政府的形象来统治这个国家。新加坡人民比较有福报,这位领袖并没有顾个人私利,也没有贪污腐败,新加坡政府称得上是全世界最清廉的政府,当然这也跟严刑峻法有很大关系,因为它的惩罚极为严厉。

          新加坡还有很多严格的法律,因为它是多种族多宗教的国家,种族和宗教冲突在新加坡这样没有回旋余地的小国里,是非常可怕的一件事,所以在新加坡只要你敢在网上挑起民族、宗教的仇恨,政府就有权直接根据IP 地址冲到你家里把你的电脑没收。在西方国家这简直难以想象。新加坡的媒体也几乎都是国营的,非常和谐,这是很有意思的一个国家。新加坡采用的并不是那种真正的独裁制,也不是西方的民主制度,实际上就是一个家长加公司的制度,领袖是个大家长。新加坡反正也小,就把这个国家当作一个公司来经营,我是董事长,当然这个公司不是我的,是大家委托我来管理的。公司不大,掉头也快。在西方国家最发达的时候,新加坡的学校不教中文,全都学英文,因为新加坡资源匮乏,大家要吸引外资,所以中文学校被禁止,中文大学被关闭。后来中国崛起了,大家就开始学中文,新加坡总理李光耀甚至把自己的孩子李显龙都送到华文学校学习,这时又把中文的教育提高了,很多中学都是中文和英文并存。

^_^ 讲东讲西讲东西……..

最轻和最重的大脑

大脑乃是人们对人脑的通称,其实包括小脑在内。科学家们告诉我们,正常人脑的重量男性为1,424克,女性为1,265克。

1977年,英国伦敦皇家学院医院的P.戴维斯博士和E.华尔特教授共同报道,一个发育正常的31岁的女性脑重仅为1,097克,是世界女性最轻的“大脑”。

1975年10月23日,美国佛罗里达州第九区医院的主治大夫托马斯.F.黑格博士则接受了一例50岁的男性的体检,发现他的脑重竟达2,049克。

1985年2月13日,美国加州大学伯克莱分校的玛丽.戴蒙德教授公布的一份研究结果表明,因发明“相对论”而获诺贝尔奖的科学巨匠爱因斯坦(1897—1955)的大脑重量并不十分“发达”,仅1,138克左右,还低于正常人的标准。

^_^学海无涯…………………

什么是零花钱?

零花钱是父母给孩子的钱,通常一周一次。有了这些钱,孩子们的个人开销便有了着落,他们可以购买特殊的零食、玩具,或者跟朋友们一起出去玩。有些父母不给孩子零花钱,需要用钱时,孩子就会找父母要。但是零花钱的用处很大,它能教会孩子们如何理财 —— 包括花费、存钱和捐钱给福利机构。孩子们把花费维持在每周的预算之内,从而学会了如何控制自己的开销。他们每周还留出一部分钱 —— 如果想买脚踏车等贵重物品的话,这样也学会了存钱。有些家庭把零花钱作为做家务的一种奖励,随着孩子们年龄的增长,做的活儿增加,零花钱的金额也会增加。

^_^ 脑筋急转弯………………

小丽对明星、歌星的新闻都能记住,对历史课本却总是记不住,她的爸爸批评她,你猜她怎么回答?

上题答案:

眼睛。

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